ы
Рыбий жир и ginkgo biloba при гипертонии
О сайте

Эффективные свечи при профилактике предстательной железы

Самое лучшее
Публикации
Эффективные свечи при профилактике предстательной железы
|| 1 May 2015, 06:09

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

 

УДК 615.5

© В.А. Козлов, 2005

Поступила 01.09.05 г.

 

В.А. КОЗЛОВ

 

ОПАСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
И ОПАСНЫЕДЛЯ ЖИЗНИ СОЧЕТАНИЯ ПРЕПАРАТОВ

 

Санаторий «Кленовая гора», Марий-Эл

 

В обзоре приведены статистические данные о зависимости частоты случаев лекарственных осложнений от количества одновременно принимаемых препаратов. Классификации причин летальных лекарственных осложнений и типов лекарственных осложнений. Рассмотрены токсичные, в основном летальные, сочетания препаратов с объяснением патофизиологических механизмов токсичности. Данные о токсичности классифицированы по системам-мишеням. Приведен список препаратов, отозванных с рынка фирмами-производителями вследствие высокой токсичности.

 

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить.

E.C. Lambert

 

Комбинированный препарат всегда более опасен, чем его однокомпонентная альтернатива, поскольку увеличивается риск возникновения негативных реакций организма без увеличения эффективности лечения.


 

Врачи обучены при выборе лекарственных средств иметь в виду лечебный эффект, ради которого препарат назначается, и не обращать внимания на побочные эффекты, поскольку лечебный эффект развивается как правило, а осложнения – как исключение. Однако если бы врач имел точную информацию о частоте осложнений, вызываемых препаратами и условиях, необходимых для реализации этих осложнений, уже в инструкции к этим препаратам, то он назначал бы препарат более осмотрительно. Тем не менее в аннотациях на препараты такой информации, как правило, нет. К сожалению, в нашей стране плановый контроль лекарственных осложнений не проводится. Эта информация не регистрируется и часто скрывается, поскольку за документированным случаем лекарственных осложнений могут последовать административные действия в виде всего лишь наказания врача, не справившегося с осложнением. Но виноват ли этот конкретный врач и в чем? Если для всего мира полная информация о неблагоприятных эффектах лекарственных средств свободно доступна на сервере FDA (http://www.fda.gov), то для большинства российских врачей, вследствие незнания английского языка, отсутствия свободного, бесплатного или хотя бы дешевого высокоскоростного доступа к Интернет, эта информация недоступна.

Медицинская общественность наслышана о вреде полипрагмазии, однако, в чем заключается этот вред конкретно по каждому случаю сочетания препаратов, полноценной информации нет. Работа по выявлению токсичных сочетаний препаратов считается непрестижной, но за медицинским незнанием стоят чьи-то жизни и судьбы.

 

  1. Существует мнение, что количество побочных реакций находится в прямой зависимости от количества назначаемых препаратов. Так ли это?

Это мнение соответствует действительности. F.Е. May и соавт. (1977) установили, что при одновременном приеме 8 препаратов побочные реакции обнаруживаются у 10% леченых, при приеме 16 – у 40%. Проанализировав за 5 лет побочные реакции и медикаментозные осложнения, наблюдавшиеся у 10518 больных, и разделив больных с медикаментозными осложнениями по 4 группам: в первой группе лица, получавшие одновременно 1-5 препаратов, во второй – 6-10, в третьей – 11-15 и в четвертой – 16-20 лекарственных средств, – авторы установили наличие осложнений соответственно у 4, 10, 28 и 54% леченых [5].

 

  1. Каковы основные причины летальных лекарственных осложнений?

По данным N. Irey, основными причинами летальных медикаментозных осложнений были:

  • игнорирование опасных симптомов в анамнезе или результатов лабораторных анализов;

  • отсутствие преемственности в лечении больных;

  • применение потенциально опасных препаратов с необоснованным риском;

  • невыявленная возможность взаимовлияний комплекса лекарств;

  • назначение лекарств, обладающих кумуляцией или вызывающих привыкание;

  • технические погрешности, связанные с маркировкой лекарств;

  • самолечение;

  • игнорирование указаний к запрещению длительного применения лекарств, свободно продающихся без рецептов [5].

 

  1. Как классифицируют неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств?

M.D. Rawlins, J.W. Thompson (1991) неблагоприятные побочные реакции лекарств классифицировали следующим образом:

  • реакции типа А (зависимые от дозы) – это в основном реакции, обусловленные фармакологическими свойствами препарата, поэтому они предсказуемы, возникают часто, зависят от дозы препарата, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75% всех неблагоприятных побочных реакций на препараты;

  • реакции типа В (независимые от дозы) - чаще всего являются реакциями иммуноаллергической природы, к этому типу относятся некоторые генетически детерминированные реакции. Они возникают реже, не связаны с дозой препарата, часто серьезные. Эти реакции трудно предвидеть (непредсказуемые, неожиданные). Для реакций этого типа характерна высокая летальность. Считается, что реакции этого типа составляют около 25% от числа всех зарегистрированных;

  • реакции типа С (возникающие в результате длительного применения) – после длительной терапии у больного могут возникать новые дополнительные заболевания или может увеличиваться частота возникновения «спонтанных» заболеваний (например, гепатита, ретинопатии и др.), вызванные лекарством. Реакции этого типа часто расцениваются как серьезные, способные существенно влиять на здоровье человека, и по своей природе часто необратимы к моменту их выявления. Они особенно трудны для изучения и выявления. К реакциям этого типа относятся: лекарственная зависимость, синдром отмены, эффекты кумуляции и подавления гормонов, толерантность и др.;

  • реакции типа D (отсроченные реакции) – включают канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения. Диагностика этих реакций еще более затруднительна [5].

 

Смерть в результате дыхательной недостаточности

 

  1. Может ли встречаться в амбулаторной практике сочетание аминогликозидов и курареподобных средств?

При лечении паркинсонизма Мелликтином недопустимо амбулаторное назначение антибиотиков ряда аминогликозидов для лечения «простудных» и т.п. заболеваний, поскольку аминогликозиды усиливают вызываемую Мелликтином нейромышечную блокаду, вплоть до остановок дыхания [1, 3, 4].

 

  1. Есть ли еще комбинации препаратов, вызывающих дыхательную недостаточность?

Сочетание морфина и β-адреноблокаторов, чаще Пропранолола, может вызвать летальное апноэ вследствие взаимоусиления седативного действия. Эта клиническая комбинация может быть создана случайно, в том случае если больной получает Пропранолол, как антигипертензивное или антиаритмическое средство и попадает в ситуацию, когда ему необходима хирургическая помощь с общим обезболиванием, кроме того, такая комбинация возможна при купировании болевого синдрома при инфаркте миокарда либо отека легких [37]. Несмотря на прямое предупреждение в справочниках о взаимоусилении седативных эффектов при сочетании морфина с пропранололом, в доступной литературе по кардиологии даны рекомендации по комбинированному применению этих препаратов при остром инфаркте миокарда.

 

Сердечно-сосудистая смерть

 

  1. Насколько безопасным препаратом является местный анестетик и антиаритмическое средство класса Ib Лидокаин?

При использовании этого препарата для лечения аритмий и как местного анестетика у больных с нарушениями сердечного ритма возможна непредсказуемая асистолия, часто с летальным исходом [1-3].

 

  1. Существуют ли опасные для жизни комбинации макролидов с другими препаратами?

По данным метанализа, проведенного д-р Wayne Ray и соавт. (Школа Медицины Университета Wanderbilt, Nashville, Теннеси), 1476 случаев внезапной сердечной смерти из 1249943 человеко-лет наблюдения когорты Medicaid, внезапная сердечная смерть достоверно чаще регистрировалась у больных, принимавших Эритромицин, по сравнению с участниками, не получавшими антибиотикотерапию (отношение частот 2,01; р=0,03). Прием других антибиотиков в прошлом на риск смерти не влиял. Максимален был риск среди участников, сочетавших прием Эритромицина и ингибиторов цитохрома P-450 изоформы CYP3A – в основном антагонистов кальция, Верапамила и Дилтиазема (отношение частот 5,35; р=0,004). Как сообщается в New England Journal of Medicine, принимаемый орально Эритромицин вдвое увеличивал риск внезапной смерти. В сочетании с ингибиторами цитохрома Р450 этот риск увеличивался в пять раз. Ранее прием Эритромицина уже связывали с риском развития torsades de pointes. Известно, что он может удлинять интервал QT. Поскольку метаболизм Эритромицина преимущественно осуществляется системой цитохром Р-450 3А оксидазы (CYP3A), препараты, ингибирующие этот фермент, могут повышать концентрацию Эритромицина в плазме, увеличивая риск аритмий и внезапной смерти. Сочетание других антибиотиков с ингибиторами цитохрома P-450 изоформы CYP3A не сопровождалось увеличением torsades de pointes [9, 13, 14, 49].

 

  1. Возможно ли усиление токсичности Эритромицина при его комбинации с другими ингибиторами цитохрома Р-450 CYP3A?

Вероятность высока, однако исследования не проводились.

 

  1. Существуют ли еще опасные сочетания блокаторов кальциевых каналов с другими препаратами?

Внутривенное введение Верапамила (Изоптина, Финоптина) пациентам, получающим Пропранолол внутрь, вызывает кардиодепрессию с частым летальным исходом [2, 5].

 

  1. Есть ли опасные комбинации ингибиторов цитохрома Р-450 с другими препаратами?

Преимущественно при передозировке антигистаминных препаратов 2 поколения – Терфенадина и Астемизола у больных с врожденным удлинением QTс, нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450 наблюдались torsades de pointes и внезапные смерти. Кроме того, летальные исходы вызывало сочетание Терфенадина и Астемизола с антибиотиками группы макролидов (Эритромицин, Кларитромицин, Тролеандомицин), противогрибковыми средствами (Кетоконазол, Итраконазол, Ингибиторами цитохрома P450) и Хинидином. По данным FDA, в США зарегистрировано 396 смертей, 39 случаев torsades de pointes, 145 случаев удлинения интервала QTc и 207 остановок сердца, связанных с приемом Терфенадина.

Как удалось установить, Терфенадин и Астемизол действуют подобно антиаритмическим препаратам III класса – ингибируют калиевые каналы кардиомиоцитов, что приводит к задержке реполяризации желудочков и пролонгированию QTс. Аналогичные осложнения вызывают другие лекарственных средств, при использовании которых наблюдались torsades de pointes и внезапные смерти. Механизм развития этих тяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr. Терфенадин относится к наиболее мощным ингибиторам данного гена, 50% ингибируюшая концентрация которых (IC50) составляет менее 1 µM. У средств с более высокой IC50 степень блокады HERG во многом зависит от концентрации активной (не связанной с белками) фракции в плазме крови и способности препарата кумулировать в тканях сердца [21, 24, 25, 45, 52, 56].

 

  1. Существуют ли еще препараты, удлиняющие интервал QTс?

У достаточно большого количества препаратов разных групп побочным эффектом является опасное для жизни удлинение QTс.

Антигистаминные препараты Терфенадин и Астемизол см. № 10.

Антидепрессанты. При лечении Дезипрамином, Имипрамином и Кломипрамином наблюдались случаи внезапной смерти вследствие удлинения QTс.

Имидазолы. Удлинение QTс и torsades de pointes вызывают Итраконазол> Кетоконазол> и Флуконазол в сочетании с Астемизолом, либо Терфенадином, либо Цизапридом, либо Хинидином, см. № 10.

Пимозид. С 1971 по 1995 г. в Британский комитет по безопасности лекарств поступило 40 сообщений о torsades de pointes (16 из них закончились летально) при применении пимозида. Летальные исходы были у больных, получавших пимозид в сочетании с кларитромицином, поэтому в инструкции к пимозиду было внесено упоминание о недопустимости сочетания этого препарата с макролидами и другими ингибиторами изоформы цитохрома P-450 3A4.

Фторхинолоны. Удлинение интервала QTс рассматривают как групповое свойство антибиотиков фторхинолонов. Но IC50 разных фторхинолонов отличается более чем на порядок. Поэтому не все фторхинолоны вызывают опасное для жизни удлинение QTс. Максимальные ингибиторы HERG Спарфлоксацин и Грепафлоксацин, при их применении зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых и летальных аритмий. Грепафлоксацин и Спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими QTс, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий.

Кроме того, значительное до 500 мкс удлинение QTс вызывает левофлоксацин, при его использовании вместе с Амиодароном наблюдался один случай torsades de pointes.

Видимо, это далеко не все препараты, удлиняющие QTс и поэтому вызывающие torsades de pointes. Оперативное отслеживание информации об обнаружении новых таких препаратов организовано Джорджтаунским университетом на сайте www.qtdrugs.org в Интернете (www.torsades.org).

Кроме перечисленных средств таким свойством обладают:

  • Агонист опиатных рецепторов Левометадил;

  • Аналог соматостатина Октреотид;

  • Антагонист серотониновых рецепторов Кетансерин;

  • Адреномиметик Салметерол;

  • Антиаритмические средства классов:

Ia: Дизопирамид, Прокаинамид, Флекаинид, Хинидин;

III: Амиодарон, Дофетилид, Ибутилид, Соталол;

  • Антидепрессанты: Амитриптилин, Венлафаксин, Дезипрамин, Доксепин, Флуоксетин, Имипрамин, Нортриптилин, Пароксетин, Сертралин;

  • Антипсихотические средства: Галоперидол, Дроперидол, Мезоридазин, Пимозид, Респеридон, Тиоридазин, Хлорпромазин;

  • Блокаторы кальциевых каналов: Бепридил, Исрадипин, Никардипин;

  • Гиполипидемическое средство пробукол;

  • Диуретик Индапамид;

  • Иммунодепрессант Такролимус;

  • Кетолид Телитромицин;

  • Макролид Кларитромицин;

  • Миорелаксант Тизанидин;

  • Противовирусное средство Фоскарнет;

  • Противопротозойные средства: Пентамидин, Галофантрин, Хинин;

  • Противосудорожные средства: Фелбамат, Фосфенитоин;

  • Противоопухолевые средства: Арсеникума триоксид, Тамоксифен;

  • Средства для лечения мигрени: Наратриптан, Суматриптан, Золмитриптан;

  • Средства для анестезии: Энфлуран, Изофлуран, Галотан;

  • Фторхинолоны: Гатифлоксацин, Гемифлоксацин, Моксифлоксацин;

    • Триметоприма и сульфаниламида (Ко-тримоксазол);

    • Ингибитора АПФ и диуретика (Моексиприл гидрохлорид / Гидрохлоротиазид) [12-14, 19-21, 38-40, 47, 48].

 

  1. Одной из распространенных комбинаций при лечении ХСН является сочетание диуретиков с Дигоксином. Безопасна ли такая терапия?

Такая терапия небезопасна. Применение дигиталиса в сочетании с диуретиками, выводящими калий, обычно приводит к увеличению частоты аритмий, иногда с летальным исходом. Это осложнение связывают с комбинированным влиянием: во-первых, истощением запасов калия и магния, вызываемым диуретиками, и, во-вторых, прямым угнетением сердечными гликозидами Na+-/K+-АТФазы миокарда.

Дополнение к этой терапии калийсберегающими диуретиками проблемы на самом деле не снимает. Спиронолактон и Триамтерен увеличивают концентрацию Дигоксина в плазме крови и период его полувыведения и соответственно риск развития побочных эффектов включая аритмии. Поэтому при одновременном применении Дигоксина со Спиронолактоном или Триамтереном рекомендуют контролировать концентрацию Дигоксина в плазме крови [1, 2, 5].

 

  1. Чем опасна Виагра (Силденафил) и другие аналогичные репотентеры?

Виагра, в основном, используется пожилыми мужчинами, уже имеющими проблемы со здоровьем в виде стенокардии или гипертонической болезни. Поскольку препарат Виагра по химической структуре близок к алкалоидам раувольфии, которые в первую фазу своего фармакологического действия высвобождают катехоламины из пресинаптических везикул, то прием Виагры может вызвать тяжелый гипертонический криз у гипертоников, вплоть до летального исхода. Однако основной механизм действия Виагры связан с увеличением высвобождения оксида азота. Поэтому у больных стенокардией Виагра может потенцировать действие органических нитратов вплоть до развития коллапса с летальным исходом.

FDA был проведен постмаркетинговый анализ 1473 побочных явлений, возникших на фоне приема Силденафила. У 552 пациентов летальный исход зарегистрирован, главным образом, в результате сердечно-сосудистых осложнений.

В связи с этим Американский колледж кардиологов и Американская ассоциации кардиологов разработали рекомендации по применению Силденафила (Виагры) для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Согласно этим рекомендациям, раздел "Противопоказания и предосторожности" должен включать следующую информацию: Силденафил абсолютно противопоказан больным, принимающим нитраты. Эти больные должны быть информированы относительно потенциально жизнеопасной гипотонии, которая может возникнуть при совместном применении указанных препаратов [10, 33].

 

  1. Чем опасны препараты для лечения насморка?

Когда речь заходит об осложнениях, вызываемых препаратами для лечения насморка, обычно упоминают вазомоторный ринит и субатрофию слизистой носа. Однако при использовании назальных сосудосуживающих препаратов для лечения ринита у людей, принимающих ингибиторы МАО (депрессивные больные и больные паркинсонизмом), такое сочетание может вызывать тяжелые гипертонические кризы с летальным исходом даже через две недели после окончания приема ингибиторов МАО. При сочетании назальных препаратов с комбинированными антиаллергическими, антиастматическими, противопростудными средствами и средствами для похудения, в состав которых входят: кофеин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, фенилэфрин или эфедрин, также может наблюдаться усиление действия с развитием тяжелых гипертонических кризов и нарушений сердечного ритма.

Аналогичные осложнения будут наблюдаться при сочетании препаратов для лечения ринита с травосодержащими лекарственными препаратами, так называемыми «натуральными» лекарствами, в состав которых входят эфедра, хвойник, гуарана или семена колы.

Еще более опасны используемые при лечении «простуды» пероральные препараты, содержащие адрено- или симпатомиметики, поскольку для обеспечения сосудосуживающего эффекта на сосудах слизистой носа необходимы очень большие дозы, способные вызвать гипертонический криз, пароксизм тахикардии или экстрасистолии, инфаркт, судороги и т.п., кроме того, симпато- или адреномиметик в этих препаратах часто уже комбинирован с кофеином.

Пероральные комбинированные препараты для лечения «простуды», содержащие симпато- или адреномиметики:

  • Effervescent cold valanet (Шипучие таблетки от простуды, Ацетилсалициловая кислота + Фенилпропаноламина гидрохлорид + Хлорфенамина малеат);

  • HL-Колд (HL-Cold, Ацетилсалициловая кислота + Фенилпропаноламина гидрохлорид + Хлорфенамина малеат);

  • Адриамин (Adriamin, Фенилэфрин + Трамазолин);

  • Актифед (Actifed, Псевдоэфедрин + Трипролидин);

  • Антифлу (Antiflu, Парацетамол + Хлорфенамин + Псевдоэфедрин);

  • Виброцил (Vibrocil, Фенилэфрин + Диметиндена малеат);

  • Гвайфенезин + Фенилропаноламин (Guaifenesin + Phenilpropanolamin, сироп от кашля;

  • Гексапневмин (Hexaphenamin, Биклотимол + Фенилэфрина гидрохлорид + Хлорфенамина малеат);

  • Дайнафед плюс (Dynafed plus, Парацемал + Псевдоэфедрина гидрохлорид);

  • Дегест (Degest, Парацетамол + Фенилропаноламин);

  • Инфлубене (Influbene, Парацетамол + Этилэфрина гидрохлорид + Бутемата дигидрогенцитрат + Хлорфенамина малеат);

  • Карбиноксамин + Фенилэфрин (Carbinoxamine + Phenyleprine, Ринопронт (Rhinopront);

  • Клариназе (Clarinase, Псевдоэфедрин + Лоратидин);

  • Колдакт (Coldact, Coldar, Orinol, Triaminic, Фенилпропаноламин + Хлорфенамин);

  • Колдекс-Тева (Coldex Teva, Хлорфенамина малеат + Фенилэфрина гидрохлорид + Парацетамол + Кофеин);

  • Колдрекс (Coldrex, Хлорфенамина малеат + Фенилэфрина гидрохлорид + Парацетамол + Кофеин + Терпина гидрат, Аскорбиновая кислота);

  • Колдрекс хотрем (Coldrex hotrem, Парацетамол + Фенилэфрина гидрохлорид + Аскорбиновая кислота);

  • Контак 400 (Contac 400, Хлорфенамина малеат + Фенилэфрина гидрохлорид);

  • Нурофен стопколд (Nurofen stopcold, Ибупрофен + Псевдоэфедрина гидрохлорид);

  • Полидекса (Polydexa, Неомицина сульфат + Полимиксина В сульфат + Дексаметазон + Фенилэфрина гидрохлорид);

  • Флустоп (Flustop, Парацетамол + Фенилпропаноламина гидрохлорид + Хлофенамина малеат + Кофеин) [15, 17, 18, 22, 40, 42, 43, 44, 51].

 

Летальный судорожный синдром

 

  1. Какие комбинации не вызывающих судороги препаратов способны вызвать судорожное состояние?

Большие дозы Пропоксифена способны усиливать центральное стимулирующее действие амфетаминов (Фенамин, Дексамфетамин, Метилфенидат), при этом возможен судорожный синдром со смертельным исходом [1, 3, 5].

Наркотический анальгетик Меперидин – даже при однократном приеме этого препарата на фоне антидепрессантов могут развиться судороги, или злокачественная гипертермия (см. ниже), или шок с летальным исходом [1, 3, 5].

 

  1. Есть ли еще препараты, лечение которыми вызывает судороги?

Наиболее значимую проблему представляет лечение туберкулеза гидразидами изоникотиновой кислоты (ГИНК), особенно при назначении одновременно двух препаратов этой группы, поскольку ГИНК ускоряют разрушение пиридоксина в организме с последующим уменьшением выработки ГАМК, в конечном итоге это приводит к:

  • периферической невропатии <1%;

  • токсической энцефалопатии;

  • интоксикационным психозам;

  • мышечным подёргиваниям и генерализованным судорогам;

  • нарушениям чувствительности;

  • невриту зрительных нервов;

  • кроме того, возможно поражение мотонейронов с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры.

 

Поражения особенно выражены у:

  • истощенных больных и алкоголиков;

  • принимающих сульфаниламиды и противосудорожные средства.

 

В целях профилактики этих осложнений необходимо назначение пиридоксина 10 мг/сут с первого дня лечения.

 

К вопросу о том «Чем запивать лекарства?»

 

  1. В печати были сообщения о том, что комбинация грейпфрутового сока с некоторыми лекарствами может быть смертельно опасна. Так ли это?

Грейпфрутовый сок содержит естественные вещества, блокирующие цитохром P-450. Блокада этого фермента может замедлить элиминацию препаратов, удаляемых из организма с помощью цитохрома P-450 и тем самым увеличить их плазменные концентрации до токсических. Однако часть описанных эффектов нельзя объяснить блокадой цитохрома P-450, поскольку они больше похожи на вызванные индукцией этого фермента. Противоречие, возможно, связано с кооперативными эффектами взаимодействия конкретного медикамента и компонентов сока грейпфрутов. Эми Карч (Amy Karch) (2005), эксперт по взаимодействию препаратов, описал случай гибели пациента, который в течение двух месяцев совмещал прием медикаментов, снижающих уровень холестерина в крови, и употребление грейпфрутового сока в объеме 2-3 стаканов ежедневно. Основной причиной смерти оказалась острая почечная недостаточность в сочетании с поражением мышц. При подробном исследовании этого обстоятельства был установлен список из более чем 50 препаратов, прием которых в сочетании с потреблением сока грейпфрута, особенно свежего, может вызвать летальные исходы.

В случае приема грейпфрутового сока и оральных гормональных контрацептивов, по данным Э. Карча, эффективность последних снижается вплоть до нежеланных беременностей. При потреблении грейпфрутового сока на фоне приема антидепрессантов эффективность их резко снижается.

В своей публикации Э. Карч указал следующие препараты, сочетание которых с соком грейпфрута нежелательно:

  • анксиолитики: Алпразолам, Буспирон, Мидазолам, Триазолам;

  • антиаритмические: Амиодарон, Квинидин;

  • антибиотики: Кларитромицин, Эритромицин, Тролеандомицин;

  • антигистаминные: Фексофенадин;

  • антикоагулянты: Варфарин;

  • антиэпилептические: Карбамазепин;

  • бета-адреноблокаторы: Карведилол;

  • блокаторы кальциевых каналов: Дилтиазем, Фелодипин, Никардипин, Нифедипин, Нимодипин, Нисолдипин, Верапамил.

  • гормональные препараты, содержащие: кортизол, Эстрадиол, Метилпреднизолон, Прогестерон, Тестостерон;

  • иммуносупрессоры: Циклоспорин, Сиролимус, Такролимус;

  • ингибиторы ГМГ-Коа-редуктазы (гиполипидемические): Аторвастатин, Флювастатин, Ловастатин, Симвастатин;

  • ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты): Сертралин, Флювоксамин;

  • ингибиторы 5редуктазы: Финастерид;

  • ксантины: Теофиллин;

  • опиоидные анальгетики: Альфентанил, Фентанил, Суфентанил;

  • противовирусные: Ампренавир, Индинавир, Нельфинавир, Ритонавир, Саквинавир;

  • противогельминтные: Альбендазол;

  • противогрибковые: Итраконазол;

  • противокашлевые: Декстрометорфан;

  • противоопухолевые препараты: Циклофосфамид, Этопосид, Ифосамид, Тамоксифен, Винбластин, Винкристин;

  • репотентеры: Силденафил, Тадалафил [41, 46].

 

  1. Сочетание каких препаратов этого списка с грейпфрутовым соком наиболее опасно?

Наибольшую опасность представляет сочетание с гиполипидемическими препаратами [41].

 

  1. Как обстоят дела с соками другого происхождения?

Комитет по безопасности лекарств Британии получил пять сообщений (в том числе об одном летальном исходе) о потенцировании действия Варфарина клюквенным соком. Летальный исход был зарегистрирован у одного пациента. Непосредственной причиной смерти стали массивное желудочно-кишечное кровотечение и гемоперикард. Как и в случае с соком грейпфрута, клюквенный сок содержит ингибиторы цитохрома Р-450, поскольку Варфарин метаболизируется преимущественно изоформой CYP2С9 цитохрома Р-450, то происходит уменьшение его метаболизма с увеличением МНО выше безопасного уровня.

Эффективность терапии Варфарином могут снижать мороженое, соевые продукты и авокадо [15, 46].

 

  1. Известны ли еще лекарственные осложнения, связанные с пищевым поведением?

Прием оральных гормональных контрацептивов, либо антидепрессантов, либо лекарства от СПИДа на фоне потребления настоя или чая на основе зверобоя может привести к летальному исходу [15, 46].

 

  1. Опасно только запивать названные препараты клюквенным и грейпфрутовым соками и настоем зверобоя, или опасно потребление этих продуктов на фоне лечения вообще?

Разумеется, опасно потребление во время лечения, а не сама процедура запивания.

 

  1. Кстати, чем все-таки запивать лекарства?

Только чистой водой!

 

Гепатотоксичные сочетания и препараты

 

  1. Компания Пфайзер столкнулась с серьезными проблемами при продвижении на рынок нового фторхинолона Тровафлоксацина (Трова) и его внутривенной лекарственной формой – Алатрофлоксацином. Возможно этот препарат гепатоксичен. Так ли это?

При клиническом использовании Тровафлоксацина у 140 из 2,5 млн, пролеченных этим препаратом, было зарегистрировано поражение печени, в 6 случаях с летальным исходом. В 35% случаев поражение печени сопровождалось гиперчувствительностью. Первые симптомы поражения развивались через 1-60 дней от начала лечения, что не дает возможности осуществлять прогнозирование развития токсических эффектов.

В связи с этим FDA рекомендовала ограничить применение Тровафлоксацина следующими показаниями:

  • наличие серьезной или опасной для жизни инфекции (нозокомиальная пневмония, интраабдоминальная хирургическая инфекция, осложненная инфекция кожи и мягких тканей);

  • лечение в стационаре;

  • уверенность лечащего врача в том, что польза от применения препарата превалирует над потенциальным риском.

Курс лечения Тровафлоксацином не должен превышать 14 дней [6, 34].

 

  1. Парацетамол рекламируется как самое безопасное жаропонижающее средство, соответствует ли это действительности?

Безопасность Парацетамола (Ацетаминофен, Панадол) сильно преувеличена. Этот препарат может вызвать тяжелые поражения печени, вплоть до необходимости экстренной трансплантации этого органа. Гепатотоксичность резко возрастает при одновременном приеме алкоголя либо других гепатотоксичных препаратов [1, 8].

 

  1. Насколько безопасна комбинированная гиполидемическая терапия?

Несмотря на прямые указания фирмы Bayer на недопустимость комбинирования блокатора ГМК-КоА-редуктазы Церивастатина и активатора липопротеинлипазы Гемфиброзила, сочетание которых может вызвать острую летальную печеночную недостаточность, в мире зарегистрированы летальные исходы, связанные с комбинацией этих препаратов [8].

 

Антидепрессанты

 

  1. Возможно ли проведение комбинированной терапии антидепрессантами разных групп в целях усиления терапевтической эффективности?

Такая тактика недопустима. Поскольку при одновременном применении с ингибиторами МАО Тианептина или трициклических антидепрессантов возможно развитие коллапса или внезапной артериальной гипертензии, гипертермии, судорог, возможен летальный исход. Поэтому при лечении депрессивных больных необходимо придерживаться монотерапии [1].

 

  1. Возможно ли терапию антидепрессантами дополнять нейролептиками, если для их применения есть показания?

Сочетание антидепрессантов с нейролептиками, как правило, увеличивает число суицидов у депрессивных больных. Поэтому такая терапия может быть назначена только в том случае, если консилиум не менее чем из трех опытных психиатров единогласно решил, что такая терапия необходима [1, 7].

 

  1. Какие еще препараты увеличивают число суицидов при комбинации с антидепрессантами?

Снижают эффективность терапии и поэтому увеличивают число суицидов:

  • антигипертензивные препараты, содержащие Резерпин или другие симпатолитики;

  • психостимуляторы (Фенамин и др.) – при их применении у депрессивных больных вслед за коротким промежутком возбуждения состояние резко ухудшается;

  • β-адреноблокаторы;

  • Клонидин (Клофелин) и его аналоги [7].

 

  1. Актуальна ли проблема пищевого поведения и приема антидепрессантов?

Эта проблема остается актуальной как при использовании неселективных ингибиторов МАО, так и, хотя и в гораздо меньшей степени, селективных. Она вызвана тем, что содержащийся в некоторых продуктах питания тирамин вызывает релиз катехоламинов, с развитием тяжелых, часто летальных гипертонических кризов. Поэтому из диеты больного, получающего ингибиторы МАО, должны быть исключены содержащие тирамин или фенилэтиламин продукты: сыр, творог, сливки, копчености, кофе, пиво, красное вино, бобовые, арахис, бананы, инжир, шоколад, куриная печень, сельдь, мясо, дрожжи (содержатся в закваске кисломолочных продуктов – кефир и т.п.) [1, 7].

 

  1. Есть ли препараты, сочетание которых с приемом антидепрессантов опасно для жизни?

Таковыми являются:

  • Леводопа, Фенилэфрин, Фенилпропаламин – в комбинации с антидепрессантами вызывают тяжелые гипертонические кризы;

  • Меперидин (см. № 16);

  • Фуразолидон, Прокарбазин (антибластомное средство) – являются ингибиторами МАО, поэтому, как и другие ингибиторы МАО, в комбинации с антидепрессантом ряда блокаторов МАО вызывают тяжелый гипертонический криз;

  • Эфедрин, Нафтизин, Галазолин, Санорин и др. аналоги для лечения насморка – вызывают тяжелые гипертонические кризы (см. № 14) [1, 7].

 

Комбинации препаратов, вызывающие рабдомиолиз

 

  1. Какие комбинации препаратов вызывают рабдомиолиз?

Классический рабдомиолиз является частью синдрома злокачественной гипертермии, развивающегося у людей с врожденной патологией проницаемости кальциевых каналов саркоплазматического ретикулюма. Поводом к его развитию, как правило, является сочетание ингаляционных анестетиков, чаще Галотана, с миорелаксантами, чаще Сукцинилхолином.

Рабдомиолиз как самостоятельное осложнение может наблюдаться при комбинировании статинов с ингибиторами цитохрома Р-450 [1].

 

  1. Какие препараты являются триггерами злокачественной гипертермии?

Триггерами злокачественной гипертермии являются Сукцинилхолин, Изофлюран, Галотан, Энфлюран, Дезфлюран и Севофлюран [1].

 

  1. Какие статины и ингибиторы цитохрома Р-450 вызывают рабдомиолиз при комбинированном приеме?

Ловастатин, Симвастатин и Аторвастатин являются субстратами изоэнзима CYP3A4 цитохрома P-450, Флувастатин – изоэнзима CYP2C9, которые блокируются Циметидином, Ранитидином, Кетоконазолом, Мибефрадилом, Амиодароном, Циклоспорином, Эритромицином, Кларитромицином, антагонистами кальция. Рабдомиолиз, как правило, сопровождается острой почечной недостаточностью, нередко с летальным исходом [1].

 

Осложнения, связанные с возрастом

 

  1. Безопасна ли терапия Ацетилсалициловой кислотой в постинфарктном периоде?

В результате метаанализа данных о 2659 пациентов, которые поступали в 37 больниц штата Миннесота с 1992 по 1996 г., установлено, что назначение тромболитиков было показано 719 пациентам. В реальности назначены они были примерно 63% от этого числа. Вероятность смерти при назначении Ацетилсалициловой кислоты лицам после 80 лет увеличивалась на 40%. В целом среди всех пациентов, которым назначили Ацетилсалициловую кислоту, риск смертельных осложнений лечения рос на 4% в год после 65 лет. По-видимому, такая терапия безопасна у лиц до 75-80. Большая частота осложнений в виде инсультов и кровотечений у людей старшего возраста связана с их большей предрасположенностью к кровотечениям и инсультам.

 

  1. Чем вызван отказ от применения Пропофола (Диприван) у детей до 3 лет?

Комитет по безопасности лекарств Великобритании не рекомендует назначать этот препарат детям в качестве седативного средства в условиях интенсивной терапии в связи с тем, что при использовании Пропофола у детей со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались аритмии, сердечная недостаточность, гипотензия. Выявлены случаи нарушения функции почек, снижения содержания калия в сыворотке крови, а также гиперлипидемии, гепатомегалии и метаболического ацидоза. В пяти случаях осложнение имело летальный исход у детей в возрасте от 1 года до 6 лет. Осложнения возникли на фоне лечения препаратом в дозах от 1 до 11 мкг/кг/ч [29].

 

Препараты, отозванные с рынка фирмами-производителями

 

Анальгин (Аминапирин-сульфонат натрия, Дипирон, Метамизол, Сульпирин)

Вследствие того, что риск вызванного Дипироном шока при пероральном применении равен 1 к 50000, а для инъекций может достигать 1 к 5000, а также высокого риска агранулоцитоза, сделан вывод, что риск от использования Анальгина перевешивает любую предполагаемую пользу. FDA США изъяла с рынка и запретила экспорт препарата в 1977 г. В Германии с 1982 г. были изъяты из продажи 80 анальгетических препаратов, содержащих Анальгин. В Израиле в 1983 г. были изъяты с рынка все комбинированные продукты, содержащие Дипирон. Индия с 1999 г. запретила использование всех препаратов, содержащих Анальгин. Препарат изъят и запрещен в Дании, Норвегии и Швеции; строго ограничен в Бангладеш, Египте, Германии, Греции, Италии, Перу, на Филиппинах и в Венесуэле [8].

 

Бекстра

Pfizer прекратил продажу ингибитора ЦОГ-2 Bextra после того, как регулирующие органы США, Канады и Европы заявили, что риск развития серьезных побочных действий препарата перекрывает его эффективность. Решение в отношении Bextra было принято потому, что:

  • преимущества этого препарата в качестве болеутоляющего средства по сравнению с аналогами не доказаны;

  • его применение может вызывать синдром Стивенса-Джонсона [35, 36].

 

Биологически активные добавки

БАД, содержащие эфедру. Д-р Brian McBride, профессор фармакологии Университета Коннектикута, заявил, что, возможно, с приемом последних связано 155 летальных исходов только в США. Согласно его исследованию, содержащий эфедру БАД Metabolife 356 удлинял интервала QT в среднем на 24 мс (при измерении через 1, 3 и 5 ч после приема). Уровень артериального давления в среднем повышался на 5%. У 60 пациентов, принимавших Metabolife 356, QT удлинялся не менее чем на 30 мс (FDA запрещено применение препаратов, удлиняющих QT больше, чем на 13 мс), при этом риск потенциально фатальных желудочковых аритмий увеличивается в 3,5 раза [26].

 

Аристолохиевая кислота (Кирказон змеевидный, Aristolochia serpentaria)

Сильный канцероген, вызывает развитие фиброза органов, в том числе почек с формированием почечной недостаточности, в ряде случаев потребовавшей пересадки почек; зафиксированы летальные исходы.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) опубликовало предупреждение для потребителей и производителей в апреле 2001 г. Препарат запрещен в 7 европейских странах, Египте, Японии и Венесуэле [26, 50].

 

  • Биодобавки с высоким риском неблагоприятного воздействия (запрещены в ряде стран, необходимо проведение исследований по оценке безопасности)

Андростендион (4-андростен-3, 17-дион)

Повышает риск развития рака, снижает концентрацию липидов высокой плотности в плазме крови.

Производство, продажа и распространение запрещены в США с марта 2004 г. Запрещён к применению атлетическим ассоциациями.

 

Дубровник (Teucrium chamaedrys)

Нарушение функции или поражение печени, часто необратимые; были зафиксированы летальные исходы.

Запрещён во Франции и Германии.

 

Кава (Piper methysticum)

Нарушение функции или поражение печени, иногда необратимые; были зафиксированы летальные исходы.

FDA опубликовало предупреждение для потребителей в марте 2002 г. Запрещён в Канаде, Германии, Сингапуре, Северной Африке и Швейцарии.

 

Козлобородник (Symphytum officinale)

Нарушение функции или поражение печени, часто необратимые; были зафиксированы летальные исходы.

FDA известило производителей о необходимости отзыва препарата с рынка в июле 2001 г.

 

Чапарель (Larrea divaricata)

Нарушение функции или поражение печени, часто необратимые; были зафиксированы летальные исходы.

FDA опубликовало предупреждение для потребителей в декабре 1992 г [28, 30].

 

Экстракты органов/желёз (эпифиз, гипофиз, надпочечники, плацента и др.)

Существует теоретический риск заражения коровьим бешенством, особенно при использовании экстрактов мозговой ткани. FDA запретило с января 2004 г. использование экстрактов и тканей с высоким риском инфицирования от коров старше 30 месяцев, в качестве компонентов пищи или добавок. Запрещены во Франции и Швейцарии.

 

Лобелия (Lobelia inflatа)

Затруднение дыхания, сердцебиения, снижение артериального давления, диарея, головокружения, тремор; возможны летальные исходы.

Запрещён в Бангладеш и Италии [28, 30].

 

Actra-Rx и Yilishen

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) запретило поставки в США китайских биодобавок под названием Actra-Rx и Yilishen, которые продаются как средство повышения потенции, в связи с тем, что препараты вызывали резкое снижение артериального давления. Несмотря на надпись «полностью натуральный продукт» на этикетке Actra-Rx, препарат содержит вещество Силденафил (Sildenafil) – активный компонент Виагры [31, 33].

 

Грепафлоксацин

Добровольно отозван производителем на основании 3 сообщений о сердечной аритмии по типу torsade de pointes без летального исхода и 7 сообщений о смертях вследствие сердечных нарушений, связь которых с препаратом оценивалась как возможная [28, 38].

 

Рофекоксиб (Виокс)

David Graham из FDA с коллегами проанализировал данные 1400000 пациентов в Калифорнии, принимавших НПВС с 1999 по сентябрь 2004 г.. Исследователи обнаружили, что Рофекоксиб повышал риск развития коронарных эпизодов на 34%, а Напроксен увеличивал этот показатель на 14%. Исследователи утверждают, что от 88000 до 140000 случаев серьезных эпизодов сердечно-сосудистой патологии связаны с появлением на рынке Рофекоксиба. В исследовании, проведенном Randall Stafford из Stanford University School of Medicine in California, US, показано, что 63% роста риска развития коронарных эпизодов при применении Рофекоксиба связано с необоснованным назначением, согласно существующей тенденции к назначению более дорогих и новых лекарств вместо более опробованных и дешевых.

Руководство Merck было осведомлено о том, что Виокс начинает негативно влиять на сердце после 18 месяцев ежедневного употребления. Фирма отозвала этот препарат с рынка [11].

 

Терфенадин

В январе 1997 г. FDA предложила прекратить продажу всех препаратов Терфенадина в связи с одобрением более безопасного альтернативного препарата Фексофенадина. Фексофенадин обладает всеми преимуществами Терфенадина, но не вызывает чреватых летальным исходом негативного воздействия на ССС при совместном приеме с некоторыми лекарственными препаратами (см. № 10, 11).

 

Троглитазон (Резулин)

Администрация по пищевым продуктам и лекарственным веществам (FDA) издала распоряжение о запрещении использования Резулина, предназначавшегося для лечения
сахарного диабета. При его клиническом использовании было зарегистрировано 63 летальных исхода от острого некроза печени [9].

 

Церивастатин (Байкол, Липобай)

Фирма Bayer извлекла из продаж Baycol (Lipobay), снижающий уровень холестерина в крови, в связи с тем, что только в США, по данным Управления по пищевым продуктам и лекарствам (FDA), зарегистрирован 31 смертельный случай после приема этого препарата. Наблюдались: мышечная боль, общая слабость, рвота, острая печеночная недостаточность. После расследования этих происшествий компания Bayer распространила пресс-релиз, в котором утверждалось, что побочные эффекты и летальные исходы могли быть связаны с совместным применением Церивастатина и гиполипидемического средства Гемфиброзила, хотя в инструкции к Lipobay и указывалось на недопустимость их совместного назначения. Чтобы не подвергать жизнь пациентов дальнейшей опасности, руководство Bayer приняло решение о «временном выводе препарата Lipobay из предлагаемого ассортимента во всех странах мира, кроме Японии, где Гемфиброзил не зарегистрирован» [32].

 

Цизаприд (Координакс, Перистил, Цисапро, Цисап)

В 2000 г. в связи с тяжелыми нарушениями сердечного ритма, в том числе с летальными исходами, отозван с фармацевтического рынка США, Канады и Великобритании либератор ацетилхолина Цизаприд, осуществляющий свой эффект путем блокады калиевых каналов IKr типа (IC50<1 µM). Только в США за 7 лет медицинского применения Цизаприда зарегистрировано более 350 спонтанных сообщений о нарушениях сердечного ритма, из них 103 сообщения о летальных исходах. В целом из разных стран поступило 302 сообщения о смертях, вызванных использованием Цизаприда. Факторами риска являлись сопутствующие предрасполагающие заболевания и лекарственные взаимодействия. Аналогично Терфенадину и Астемизолу, Цизаприд подвергается метаболизму в печени при участии изоформы цитохрома P-4503A4.

Во время проведения предрегистрационных клинических исследований Цизаприда было зарегистрировано 8 летальных исходов у детей, однако предостережения, касающиеся его применения в педиатрии, не были внесены в инструкции по применению препарата. В августе 1996 г. эксперты FDA пришли к выводу, что препарат нельзя было разрешать для применения в педиатрии. К моменту отзыва Цизаприда в FDA поступило 24 сообщения о вызванных приемом Цизаприда смертях детей в возрасте до 6 лет [22].

Цикламат

Цикламат (Е-952) – синтетический химикат, имеет сладкий вкус, в 200 раз превышающий сладость сахара, используется как искусственный подсластитель. Относится к веществам, запрещенным к использованию в продуктах питания человека, поскольку является канцерогеном, вызывающим раковую болезнь. В 1969 г. распоряжением FDA 34 FR 17063 запрещен к применению на территории США. В том же году запрещен в Канаде. В 1975 г. запрещен в Японии, Южной Корее и Сингапуре [27].

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

  1. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т. / Под ред. Бертрама Г. Катцунга; Пер. с англ. Т.1. М.: Бином; СПб.: Невск. диалект, 1988. С. 222-241.

  2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных средств. М.: Медицина, 1991. 302 с.

  3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. 2е изд., испр. и доп. М.: Универсум Паблишинг, 1997. С. 81-113.

  4. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: Клиникофармакологический справочник практического врача. Спб.: Нева; ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир, 2003. 864 с.

  5. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. Спб.: Питер. 2001. 448 с.

  6. Рафальский В.В. Гепатотоксичность тровафлоксацина: какое будущее у нового перспективного фторхинолона // Клин. микробиол. и антимикроб. тер. 1999. Т. 1, № 1. С. 66-67.

  7. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практ. рук. / Ф. фон Бруххаузен, Х. Вельхенер, Х. Гробекер и др.; под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма. Минск.: Беларус, 1996. 689 с.

  8. Четли Э. Проблемные лекарства. 1998.

  9. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium medicum. Сахарный диабет. 2002.  Т. 4, № 10.

  10. Anon. Seldane® withdrawal requested by FDA because "unique molecule" status has ended, agency says; Hoechst declares intent to fight withdrawal via hearing process // FDC Reports. 1997; 59(3):112.

  11. Arch. Int. Med. 2004. V. 165, P. 171.

  12. Ball P. New antibiotics for communityacquired lower respiratory tract infections: improved activity at a cost? // Int. J. Antimicrobial Agents. 2000; 16:26372.

  13. Ball P. Quinolone induced QT interval prolongation: a not unexpected class effect // J. Antimicrob. Chemother. 2000; 45:5579.

  14. Ball P. et al. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials // Drug Saf. 1999; 21:40721.

  15. http://www.cardiosite.ru

  16. Chua S.S. et al. A controlled clinical trial on the cardiovascular effects of single doses of pseudoephedrine in hypertensive patients // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 28:369372.

  17. Coates M.L. et al. Does pseudoephedrine increase blood pressure in patients with controlled hypertension? // J. Fam. Pract. 1995; 40:2226.

  18. Cold, cough, allergy, bronchodilator, and antiasthmatic drug products for overthecounter human use; Amendment of monograph for OTC nasal decongestant drug products // Fed. Reg. 1998; 63:4064740650.

  19. Committee on Safety of MedicinesMedicines Control Agency. Cardiac arrhythmias with pimozide (Orap). Current Problems in Pharmacovigilance 1995; 21:1.

  20. Conder M.L. et al. Inhibition of the HERG potassium ion channel by fluoroquinolone antibiotics: correlation with the risk for clinically significant QT interval prolongation [abstr]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Ontario, Canada, September 1720, 2000. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000:474.

  21. Desta Z. et al. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) // Clin. Pharmacol. Ther. 1999; 65:1020.

  22. FDA Talk Papers TOO14 March 23, 2000.

  23. Final monograph for OTC nasal decongestant drug products; Final rule // Fed Reg. 1994; 59:4338643412.

  24. Flockhart D.A. Drug interactions, cardiac toxicity, and terfenadine: from bench to clinic? // J. Clin. Psychopharmacol. 1996; 16:1013.

  25. Honig P.K. et al. Terfenadineketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences // JAMA 1993; 269:15138.

  26. http://medafarm.ru/php/content.php?group=0&id=2904

  27. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=189.135

  28. http://www.antibiotic.ru/index.php?article=896

  29. http://www.blackwellsynergy.com/Journals/toc.asp?IssueID=1092

  30. http://www.consumerreports.org/

  31. http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2004/ANS01322.html

  32. http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/baycol/default.htm

  33. http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/patient/sildenafilPIS.htm

  34. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/040401b.htm

  35. http://www.quickinfopage.com/bextralawyers.html

  36. http://www.stsibselmash.ru/bextraclassaction.html

  37. http://www.vidal.ru/vidal/info/acts/a_902.htm

  38. Iannini P. Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones // BMJ 2001; 322:46.

  39. Iannini P.B. et al. QTc prolongation associated with levofloxacin [abstr]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Ontario, Canada, September 1720, 2000. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000:47.

  40. Jaillon P. et al. Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin // J. Antimicrob. Chemother. 1996; 37(suppl A):1617.

  41. Karch A. Beware of grapefruit juice with your medications // Medical News Today, 18.01.2005.

  42. Lake C.R. et al. Adverse drug effects attributed to phenylpropanolamine: A review of 142 case reports // Am. J. Med. 1990; 89:195208.

  43. Lake C.R. et al. A double dose of phenylpropanolamine causes transient hypertension // Am. J. Med. 1988; 85:339343.

  44. Leo P.J. et al. Phenylpropanolamine and associated myocardial injury // Ann. Emerg. Med. 1996; 28:359362.

  45. Lindquist M., Edwards I.R. Risks of nonsedating antihistamines // Lancet 1997; 349:1322.

  46. Marinucci P. Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions // BMJ 2001; 322:46.

  47. Morganroth J. et al. Effect of single ascending, supratherapeutic doses of sparfloxacin on cardiac repolarization (QTc interval) // Clin. Ther. 1999; 21:81828.

  48. Moss A.J. The QT interval and torsade de pointes // Drug Saf. 1999; 21(suppl 1):510, 817.

  49. New Engl. J. Med. 2004; 351:108996.

  50. Oncology Week in Review // 2000. V.1. N 15.

  51. Overthecounter drug products containing phenylpropanolamine: Required labeling; Proposed rule // Fed Reg. 1996; 61:59125916.

  52. Simons F.E.R. et al. Astemizoleinduced torsades de pointes // Lancet 1988; II: 624.

  53. Swanson J.R. et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms // J. Forensic Sci. 1997; 42:3359.

  54. Tamargo J. Druginduced torsade de pointes: from molecular biology to bedside // Jpn. J. Pharmacol. 2000; 83:119.

  55. Weight control drug products for overthecounter human use; Establishment of a monograph. // Fed Reg. 1982; 47:84668484.

  56. Woosley R.L. et al. Mechanism of the cardiotoxic actions terfenadine // JAMA 1993; 269:15326.

© Все права защищены. Использование материалов без письменного согласия - запрещено.

Источник: http://giduv.com/journal/2005/4/opasnye_preparat

Профиль
Популярное
Опрос
Календарь
Архив
Топ
Эффективные свечи при профилактике предстательной железы