ы
Мини памятки против табакокурения в картинках
О сайте

При диабете 1 типа обнаружен панкреатит

Самое лучшее
Публикации
При диабете 1 типа обнаружен панкреатит
|| 10 April 2015, 03:08

1410

Аметов А.С., Карпова Е.В.


В настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют минимум 246 млн человек, и к 2030 году эта цифра, вероятно, составит более 366 млн. человек. Важно отметить, что в десятку стран, в которых наибольшее число людей страдают сахарным диабетом, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша, в настоящее время входит и Россия.
Хорошо известно, что сопутствующие заболевания и летальность, ассоциированные с СД, напрямую связаны с ранними и поздними осложнениями. Основные осложнения включают в себя гипо– и гипергликемию, повышенный риск инфицирования, микроваскулярные осложнения (т.к. ретинопатия, нефропатия), нейропатия, макроваскулярные заболевания. СД является основной причиной слепоты у взрослых в возрасте 20–74 года, нетравматических ампутаций нижних конечностей и почечной недостаточности. Более 50–80% пациентов с СД умирают от кардиоваскулярных осложнений. Помимо этого, люди с диабетом 2–го типа живут почти на 10 лет меньше, чем люди без диабета [1].
Необходимо напомнить, что СД 2–го типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате взаимодействия наследственной предрасположенности и негативного влияния факторов внешней среды. Не вызывает сомнений, что генетическая предрасположенность к СД 2–го типа является практически 100%–ной. В настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие заболевания, к сожалению, до конца не установлен. Известно также, что важную роль играют ожирение, старение и внутриутробные факторы, способствующие развитию инсулинорезистентности (рис. 1). Не последнее место в развитии заболевания занимает недостаточность функции островковых клеток поджелудочной железы для того, чтобы преодолеть слабую чувствительность тканей путем повышения уровня инсулина. Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны–инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи [2]. В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии (рис. 2). Этот эффект назван «эффектом инкретина», который свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы [3].
В настоящее время существует мнение, что постпрандиальная секреция инсулина примерно на 70% обусловлена потенцирующим эффектом инкретинов, продуцируемых эндокриноподобными клетками ЖКТ [4]. Наиболее изученным к настоящему времени инкретином, а также одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина является глюкагоноподобный пептид–1 (ГПП–1).
Известно, что ГПП–1 продуцируется энтеро–эндокринными L–клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеинкиназу А, протеинкиназу С и кальций. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП–1 контролируется нутриентами, а также невральными и эндокринными факторами.
Необходимо отметить, что период жизни биологически активного ГПП–1 – меньше 2 мин. Такой короткий период существования ГПП–1 в плазме обусловлен активностью фермента дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), который, присутствуя во многих органах и тканях, довольно быстро инактивирует его (рис. 3).
Исследования показывают, что инкретины обладают множественными биологическими эффектами в отношении функции различных органов и тканей, включая поджелудочную железу, желудок, тонкую кишку, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Среди них наиболее важны: усиление секреции инсулина, торможение кислотной секреции желудка, увеличение частоты сердечных сокращений, ускорение усвоения глюкозы мышцами, усиление работы почек и др. Однако основным органом–мишенью для ГПП–1 являются островки Лангер-ганса. Инсулинотропная активность ГПП–1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП–1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране β–клетки [5]. ГПП–1, подавляя секрецию глюкагона, ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи (рис. 4, 5). Известно также, что инкретины способствуют регенерации островковых клеток поджелудочной железы, воздействуя на специфические белковые факторы роста [6].
Известно, что инфузия ГПП–1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП–1 на секрецию инсулина по механизму обратной связи прекращается. Помимо этого, ГПП–1 посредством глюкозозависимого механизма подавляет секрецию глюкагона панкреатическими αβ–клетками. Таким образом, клинически важным является то, что ГПП–1 не может вызывать выраженную гипогликемию [7].
Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. ГПП–1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические влияния на желудочную моторику. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Данным фактом можно объяснить снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде при введении ГПП–1 пациентам с СД 2–го типа [8].
ГПП–1 обладает и дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП–1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению ее жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона [9].
Помимо этого, по результатам последних исследований, ГПП–1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП–1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [8].
Имеются доказательства того, что ГПП–1 действует как вещество, повышающее чувствительность ββ–клеток к глюкозе. Так, ГПП–1 может способствовать образованию АТФ в митохондриях клеточного ядра, что оказывает существенное влияние на энергетический обмен клетки.
Относительно недавно было показано, что ГПП–1 способен приостанавливать естественную гибельββ –клеток. В связи с тем, что нормальное количество ββ–клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес. Они открывают возможность ис­пользования в дальнейшем инкретинов при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью ββ–клеток поджелудочной железы. Можно предполагать, что ГПП–1 способен стимулировать образование новых β–клеток (неогенез) у пациентов с СД 2–го типа и недостаточным количеством функционирующих клеток.
Особый интерес представляют данные, касающиеся изучения секреции инкретинов при СД 2–го типа. Физиологические эффекты ГПП–1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2–го типа, такие как дисфункция ββ–клеток, сниженный инкретиновый эффект, повышенная секреция глюкагона, ускоренное опорожнение желудка, повышенный аппетит и избыточная масса тела, а также прогрессивное снижение массы ββ–клеток [2]. Toft–Nielsen, изучая секрецию ГПП–1 у больных СД 2–го типа, выявили существенные нарушения обмена этого энтерогормона при данном заболевании. При сравнении секреции инсулина в ответ на внутривенную нагрузку или нагрузку глюкозой путем приема внутрь, при условии одинаковой концентрации глюкозы, оказалось, что превышение секреции инсулина во втором случае у здоровых лиц достоверно выше, чем у людей с СД 2–го типа [10]. Говоря о нарушении инкретинового эффекта при СД 2–го типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП–1 снижена на 20–30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия (рис. 6).
Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2–го типа различны. В ряде проведенных исследований выявлено, что нарушение секреции ГПП–1 тесно связано с нарушенной функцией ββ–клеток, а также является скорее следствием, чем причиной СД [11]. Помимо этого выявлено, что при СД 2–го типа имеется очень тяжелое нарушение эффекта ГИП, но оно ограничено только поздней фазой секреции инсулина, которая может быть особенно важной для постпрандиальной секреции инсулина. Данное нарушение, скорее всего, также вызвано СД. Таким образом, при СД 2–го типа нарушение инкретинового эффекта связано со снижением секреции ГПП–1 и значительным нарушением инсулинотропного эффекта ГИП, а также возможно и со сниженной чувствительностью ββ–клеток к ГПП–1 [12].
Таким образом, становится совершенно очевидно, что новые данные об инкретинах имеют не только теоретическое, но и практическое значение. Основной проблемой, связанной с использованием ГПП–1 в качестве лекарственного препарата для лечения СД 2–го типа, является его короткий период полужизни, связанный с действием фермента ДПП–4. Поэтому обеспечить постоянный уровень ГПП–1 в крови у людей с СД 2–го типа можно за счет постоянной инфузии ГПП–1, что невозможно без ухудшения качества жизни пациента, либо за счет применения резистентных к действию ДПП–4 миметиков и аналогов ГПП–1 (эксенатид, лираглутид), либо за счет ингибиторов ДПП–4 (ситаглиптин, вилдаглиптин).
Миметики инкретинов являются новым классом лекарственных препаратов, полученных, с одной стороны, для воспроизведения положительных эффектов ГПП–1 на функцию ββ–клеток поджелудочной железы, с другой – для преодоления фармакокинетических проблем нативного гормона. Разработка молекул, подобных по структуре и действию ГПП–1, но не подверженных разрушению специфическим ферментом (ДПП–4), привела к получению лекарственных веществ, которые могут находиться в циркуляции крови в течение 12 ч (эксенатид) или 24 ч (лираглютид). Большинство модификаций молекулы ГПП–1 были выполнены на уровне аминотерминуса, где находится место узнавания ДПП–4, путем замещения аланина в позиции 8 на другие аминокислоты, или на цепочку жирных кислот, или на другие химические агенты, которые связываются с альбумином.
Первым препаратом класса миметиков ГПП–1, который одобрен к применению Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) и с 2005 г. успешно используется в клинической практике США и странах Европы, а с 2007 г. – в России, является эксенатид (Баета), про­­изводства компании Ely Lilly и Amylin, США [13].
Эксенатид–4 – синтетический аналог протеина, выделенный из слюны гигантской ящерицы Gila Monster и имеющий 53%–ное соответствие с человеческим ГПП–1 по последовательности аминокислот.
Эксенатид (Баета) достоверно повышает как 1–ю (0–10 мин), так и 2–ю (10–120 мин) фазу секреции инсулина [14]. Инсулинотропное действие эксенатида является глюкозозависимым, т.е. реализуется только при повышенном уровне гликемии, а при достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню. Такой механизм действия препарата способствует снижению риска развития гипогликемии. Введение эксенатида приводит к снижению повышенного уровня глюкагона как натощак, так и после еды. Важно отметить, что этот механизм действия препарата также является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [13]. Влияние эксенатида на неогенез и повышение массы β–клеток доказано только в эксперименте на животных [15]. Однако имеются косвенные доказательства в виде пролонгированного повышения толерантности к глюкозе in vivo, которое сохраняется еще некоторое время после прекращения введения препарата. Ученые считают, что эти эффекты обусловлены не только стимуляцией резерва секреции инсулина, но и более глубоким изменением функции ββ–клеток, в том числе активацией их роста и дифференцирования [16].
Необходимо отметить, что при лечении СД 2–го типа эксенатидом развиваются и внепанкреатические эффекты. В работе Kolterman O. et al. в 2005 г. было продемонстрировано, что введение эксенатида в дозе 10 мкг дважды в сутки вызывало замедление пассажа жидкой и твердой пищи на 1,3 и 1,8 ч соответственно, а у здоровых добровольцев эксенатид снижал потребление пищи на 19%.
Эксенатид изначально был одобрен к применению только в комбинированной терапии с различными пероральными сахароснижающими препаратами, при неэффективности лечения последними, и доказал свою успешность в большом количестве рандомизированных многоцентровых исследований, в которых в качестве сравнительного компонента были использованы различные таблетированные препараты и инсулин. Однако 2 ноября 2009 г. FDA (США) одобрил применение препарата в монотерапии. Недавно были получены результаты исследования, в котором назначение эксенатида пациентам, не получающим пероральные сахароснижающие препараты, приводило к снижению уровня HbA1c на 0,7 и 0,9% при дозе эксенатида 5 и 10 мкг дважды в сутки соответственно. В РФ применение препарата в монотерапии разрешено 9 июля 2010 г., что подтверждает доказанную безопасность эксенатида [13].
Рассматривая безопасность препарата, следует уточнить, что при испытании эксенатида отмечено всего 6 случая острого панкреатита (из них 2 со смертельным исходом). Все эпизоды данного осложнения при исследованиях всех инкретинов не превышали 1,6 случаев на 1000 человеко–лет, что не выходит за рамки ожидаемой частоты этих осложнений в целом в популяции больных СД 2–го типа [13]. Хорошо известно, что СД 2–го типа сам по себе является потенциально опасным с точки зрения развития панкреатита. Острый панкреатит развивается в 2–3 раза чаще у больных СД 2–го типа, чем в здоровой популяции. В феврале 2009 г. были опубликованы результаты исследования, в котором изучалась частота развития острого панкреатита и заболеваний билиарной системы у лиц с СД 2–го типа и без такового. В научной работе принимали участие 337 067 человек с диабетом и 337 067 человек без диабета. У группы пациентов с СД 2–го типа острый панкреатит выявлялся в 2,83% случаев, а у группы людей без диабета в 1,91% случаев. Также необходимо отметить, что в возрасте менее 45 лет при наличии СД 2–го типа риск развития острого панкреатита выше, чем у людей более старшего возраста, 5,26 и 2,44% соответственно [17].
В другом исследовании изучали группу из 85 525 пациентов с СД 2–го типа и 200 000 людей без наличия СД 2–го типа. В ходе наблюдения было зарегистрировано 419 случаев острого панкреатита, 243 из которых наблюдались в здоровой популяции и 176 случаев у группы с СД, что составляет 30,1 и 54,0 случаев на 1000 человеко–лет, соответственно [18].
Таким образом, при наличии СД 2–го типа заболевания билиарной системы и острого панкреатита выше, чем в здоровой популяции, вне зависимости от вида сахароснижающей терапии.
В 2009 г. были опубликованы результаты исследования по оценке риска развития острого панкреатита при использовании терапии эксенатида или ситаглиптина по сравнению с терапией метформином или глибуридом с наиболее изученным профилем безопасности. В работе использовалась база данных коммерческого страхования здоровья США с июня 2005–го по июнь 2008 г. Пациенты с ранее выявленной патологией поджелудочной железы в исследовании не учитывались. В работе принимали участие 27 996 пациентов, принимавших эксенатид, и 16 276, принимавших ситаглиптин, а также приблизительно равное количество пациентов группы сравнения. В ходе последующего наблюдения продолжительностью до 1 года острый панкреатит выявлялся у 0,13% пациентов, принимавших эксенатид, и у 0,12% пациентов, принимавших ситаглиптин. Риск острого панкреатита сопоставим относительно сравниваемых когорт.
Говоря о безопасности инкретинов, следует отметить возможность применения данного вида терапии при патологии почек. С 2005 по 2007 г. проводилось исследование, целью которого было изучение фармакокинетики, безопасности и переносимости терапии эксенатидом у пациентов с почечной недостаточностью (ПН). Эксенатид (5 или 10 мкг) вводился подкожно 31 пациенту с СД (30 человек имели СД 1–го типа, 1 – СД 2–го типа) и разной степенью почечной недостаточности или без нее. Нормальная функция почек отмечалась у 8 пациентов (клиренс креатинина > 80 мл/мин), ПН легкой степени тяжести – у 8 пациентов (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), ПН средней степени тяжести – у 7 пациентов (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и 8 пациентов, нуждающихся в гемодиализе. Данные о фармакокинетике препарата при ПН были получены в четырех предыдущих исследованиях эксенатида у пациентов с СД 2–го типа для изучения взаимосвязи клиренса экзенатида и клиренса креатинина [19].
По результатам данной научной работы, средний период полураспада для группы пациентов без ПН, с ПН легкой степени тяжести, умеренной степени тяжести и терминальной стадии были 1,5, 2,1, 3,2 и 6,0 ч соответственно. Следует отметить, что эксенатид в целом хорошо переносится в группе пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести ПН, у пациентов с терминальной ПН часто отмечались нежелательные явления в виде тошноты и рвоты. Моделирование концентрации в плазме эксенатида также предполагает, что больные с терминальной ПН должны иметь склонность к плохой переносимости на самой низкой доступной терапевтической дозировке (5 мкг). Таким образом, поскольку переносимость и фармакокинетические изменения считаются клинически приемлемыми у пациентов с легкой и умеренной степенью ПН, было бы целесообразно применять эксенатид у этих пациентов без корректировки дозы. Вместе с тем плохая переносимость и значительные изменения в фармакокинетике при тяжелой степени и терминальной ПН свидетельствуют о нецелесообразности применения эксенатида у пациентов данной категории [20].
Таким образом, новая группа сахароснижающих препаратов, основанных на инкретиновом эффекте, имеет широкие перспективы для применения как у пациентов с впервые выявленным СД 2–го типа, так и у больных, не достигших компенсации на традиционных пероральных сахароснижающих препаратах или их комбинации.
Этиология СД–2: взаимодействие генетической предрасположенности и факторов окружающей среды
Рис. 2. Эффект инкретинов: секреция инсулина плазмы крови в ответ на пероральное и внутривенное введение глюкозы
Рис. 3. Жизненный цикл ГПП–1 в организме человека
Рис. 4. Регуляция инсулина и глюкагона инкретиновой системой
Рис. 5. Влияние инкретинов на различные ткани–мишени
Рис. 6. Последствия сниженного уровня ГПП–1
Литература
1. Garcia–Caballero M., Tinahones F.J., Cohen R.V. Diabetes surgery – 2010 – 374 p.
2. Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов. РМЖ – 2006 – т.14 – №26 – С.1867–1872.
3. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol.287. – E199–206.
4. Drucken D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon–like peptide–1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase–4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. – 2006. – Vol.368. – P.1696–1705.
5. Fehmann H.C., Habener J.F. Insulinotropic hormone glucagon–like peptide–1(7–37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC–1 cells. Endocriniligy. – 1992. – Vol. 130. – P.159–166.
6. Nauck M.A., Hoist J.J., Willms B. Glucagon –like peptide–1 and its potential in the treatment of non–insulin–dipendent diabetes mellitus. Horm. Metab. Res. – 1997. – Vol.29. – P.411–416.
7. Bloomgarden Z.T., Dodis R., Viscoli C.M. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose–lowering efficacy: a meta–regression analysis. Diabetes Care. – 2006. Vol.29. – P.2137–2139.
8. Perfetti R. The role of GLP–1 in the regulation of the islet cell mass. Medscape Diabet. Endocrinol. – 2004. Vol.6. – N2. – P.134–138.
9. Edwards C.M., Todd J.F., Mahmoudi M., Wang Z, Wang R.M.Ghatei M.A., Bloom S.R. Glucagon–like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9–39. Diabetes. – 1999. – Vol.48. – P. 86–93.
10. Nauck M., Stockmann F., Ebert R., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non–insulin–dependent) diabetes. Diabetologia. – 1986. – Vol.29. – P.46–52.
11. Vaag A.A. Holst J.J., Volund A., Beck–Nielsen H.B. Gut incretin hormones in identical twins discordant for non–insulin–dependent diabetes mellitus (NIDDM) – evidence for decreased glucagons–like peptide–1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur. J. Endocrinol. – 1996. – Vol.135. P.425–432.
12. Kjems L.L., Hoist J.J., Volund A., Madsbad S. The influence of GLP–1 on glucose–stimulated insulin secretion: effects on beta–cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes. – 2003. – Vol.52. – P.380–386.
13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва 2010. – С.55–62.
14. Fehse F.C., Trautmann M.E., Hoist J.J., Halseth A.E. Exenatide augments first– and second–phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J.Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol.90. – P.5991–5997.
15. Xu G., Staffers D.A., Habener J.F., Bonner–Weir S. Exendin–4 stimulates both beta–cell replication and neogenesis, resulting in increased beta–cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes. – 1999. – Vol.48. – P.2270–2276.
16. Wajchenberg B.L. B–cellfailure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocrine Reviews. – 2007. – Vol.28. – N2. – P.187–218.
17. Noel RA, Braun DK, Patterson RE, Bloomgren GL. Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes: a retrospective, cohort study. Diabetes Care. –2009.– Vol. 32. – N5. – P. 834–838.
18. Gonzalez–Perez A, Schlienger RG, Garcia Rodriguez LA. Acute pancreatitis in association with type 2 diabetes and antidiabetic drugs: a population–based cohort study. Diabetes Care. –2010. Sep 10. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 20833867.
19. Dore DD, Seeger JD, Arnold Chan K. Use of a claims–based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide. Current medical research and opinion. – 2009. – V.25. – 4. – P.1019–1027.
20. Linnebjerg H, Kothare PA, Park S, Mace K, Reddy S, Mitchell M, Lins R. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. British Journal of Clinical Pharmacology. –2007.– Vol. 63. N3. – P.317–327.

Ключевые слова статьи: типа, диабета, лечении, сахарного, новый

Источник: http://www.rmj.ru/articles_7321.htm